Panorama nacional regulatório do uso de metodologias alternativas

Cada vez mais, fica evidente a necessidade de desenvolvimento e regulamentação de metodologias experimentais alternativas que substituam o uso de animais.

Modelos experimentais animais possuem uma série de questões éticas envolvidas, principalmente devido a problemas translacionais e quanto ao bem-estar animal. Por outro lado, já existem opções de metodologias que permitem uma maior aproximação e aplicação do estudo para a realidade humana sem a utilização de cobaias.

Atualmente, regulamentações mundiais têm ajudado a fortalecer o uso de metodologias alternativas. A União Europeia proibiu, desde 2013, a venda de cosméticos testados em animais. Outro exemplo é os Estados Unidos, onde o FDA, o principal órgão regulamentador americano, recomenda a utilização de métodos alternativos devidamente validados sempre que possível.

Como está o panorama do Brasil neste cenário?

As ações de órgãos regulamentadores internacionais tiveram impactos significativos em solo brasileiro. Em 2008, foi criado o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal), instituição que possui o objetivo de regulamentar o uso de animais para ensino e pesquisa, assim como monitorar e avaliar o uso de métodos alternativos que substituam o uso de animais.

Com a criação do CONCEA, foi publicada em 2014 uma resolução normativa (RN nº18 de 2014) que reconhece o uso no país de métodos alternativos que tenham por finalidade a redução, substituição ou o refinamento do uso de animais em atividades de pesquisa. Na normativa, o CONCEA reconheceu os primeiros 17 métodos alternativos internacionalmente validados e agrupados em sete desfechos, listados a seguir:

* Avaliação do potencial de irritação e corrosão da pele: teste de Resistência Elétrica Transcutânea, teste da Epiderme Humana Reconstruída, teste de Barreira de Membrana in vitro e teste de irritação Cutânea in vitro;

* Avaliação do potencial de irritação e corrosão ocular: teste de Permeabilidade e Opacidade de Córnea Bovina, teste de Olho Isolado de Galinha e teste de Permeação de Fluoresceína;

* Avaliação do potencial de fototoxicidade: teste de Fototoxicidade in vitro 3T3 NRU;

* Avaliação da absorção cutânea: Absorção Cutânea método in vitro;

* Avaliação do potencial de sensibilização cutânea: Ensaio do Linfonodo Local e Versões não radioativas do Ensaio do Linfonodo Local;

* Avaliação de toxicidade aguda: teste de Toxicidade Aguda Oral - Procedimento de Doses Fixas, Classe Tóxica Aguda, procedimento "Up and Down" e estimativa da dose inicial para teste de toxicidade aguda oral sistêmica;

* Avaliação de genotoxicidade: teste do Micronúcleo em Célula de Mamífero in vitro.

Desde então, novas resoluções têm sido publicadas e novos métodos aprovados pelo CONCEA. Recentemente, a publicação da RN Nº54, de 10 de janeiro de 2022, atualizou e revogou as antigas normativas, mas sem prejuízo dos métodos alternativos anteriormente reconhecidos pelo CONCEA. A nova resolução determinou a obrigatoriedade de todos os métodos alternativos validados com aceitação regulatória nacional ou internacional. As instituições e profissionais que não cumprirem essa resolução estão sujeitos a punições e sanções previstas em lei.[R1]

Apesar dos avanços, ainda existem lacunas e atrasos na legislação brasileira frente às regulamentações de órgãos internacionais. Nesse sentido, um projeto de lei de 2014 ainda em tramitação visa modificar a lei nº 11.794 de modo a vedar a utilização de animais de qualquer espécie em atividades de ensino, pesquisa e testes laboratoriais que visem à produção e ao desenvolvimento de produtos cosméticos, de higiene pessoal e perfumes. Atualmente, o projeto encontra-se pronto para entrar em pauta de discussão na comissão de avaliação.

Diretrizes da OECD e as oportunidades de avanços dos estudos de permeação cutânea in vitro no Brasil

Atualmente, a ANVISA reconhece as orientações descritas em compêndios de órgãos internacionais, como a OECD (Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico). A OECD é uma organização que visa estabelecer padrões internacionais e propor soluções baseadas em evidências para vários desafios sociais, econômicos e ambientais.

No âmbito da experimentação animal, a OECD é o principal órgão regulatório global, sendo suas diretrizes norteadoras para diversos estudos e testes na indústria. Considerando um método de alta relevância para a indústria farmacêutica, o guia OECD 428 estabelece as especificações técnicas e parâmetros de eficácia para estudos in vitro de absorção cutânea que utilizem modelos de pele humana ou animal.

No Brasil, o documento Guia sobre requisitos de qualidade para produtos tópicos e transdérmicos (Guia nº20/2019) disponível pela ANVISA traz informações a respeito da utilização de métodos de permeação cutânea e liberação in vitro e demonstra a importância desta metodologia para estudos comparativos de formulações e estudos de screening.

Neste guia, são apresentados requisitos básicos para análise de desempenho in vitro de produtos destinados à aplicação tópica e transdérmica, utilizando ensaio de liberação e permeação. Segundo o documento, para estudos de permeação podem ser utilizados ensaios que utilizem pele de humanos ou de outros mamíferos. Além disso, membranas sintéticas que mimetizem a barreira oferecida pela pele também podem ser utilizadas. Neste contexto, novas oportunidades ainda se abrem também com o uso de Epiderme Humana Reconstruída em laboratório.

A utilização de metodologias alternativas no Brasil ainda é incipiente e, por vezes, desconhecida pela indústria e pela academia. A criação de normativas nacionais específicas para a ampliação de de modelos in vitro de permeação cutânea, especialmente a Epiderme Humana Reconstruída, propiciará maior visibilidade e avanço de normas que fomentem a políticas dos 3Rs em nosso país.

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Referências:

1. ANVISA. (2021). Guia sobre requisitos de qualidade para produtos tópicos e transdérmicos - Guia nº 20/2019 – versão 2. Disponível em: http://antigo.anvisa.gov.br/documents/10181/5516542/Guia+t%C3%B3picos+e+transd%C3%A9rmicos+14+-+adequado+ao+novo+modelo+12.02.2021.pdf/38d9f16b-57ab-4ff5-a29c-4639c05e51da. Acesso em: 18 ago. 2022.

2. BRASIL. Resolução Normativa Concea Nº 54, de 10 de Janeiro de 2022. 11. ed. Brasil, 17 jan. 2022. Disponível em: https://www.imprensanacional.gov.br/web/dou/-/resolucao-normativa-concea-n-54-de-10-de-janeiro-de-2022-374148642. Acesso em: 18 ago. 2022.

3. Ministério da Ciência Tecnologia e Inovações. (2022). Métodos Alternativos reconhecidos pelo Concea. Disponível em: https://www.gov.br/mcti/pt-br/composicao/conselhos/concea/paginas/publicacoes-legislacao-e-guia/metodos-alternativos-reconhecidos-pelo-concea. Acesso em: 18 ago. 2022.

4. Organization for Economic Co-operation and Development (OECD). Guidance document for the conduct of skin absorption studies. ENV/JM/MONO(2004)2, OECD Series on testing and assessment, Number 28, 05-Mar-2004.

5. Schäfer-Korting, M., Bock, U., Diembeck, W., Düsing, H. J., Gamer, A., Haltner-Ukomadu, E., ... & Weimer, M. (2008). The use of reconstructed human epidermis for skin absorption testing: results of the validation study. Alternatives to Laboratory Animals, 36(2), 161-187.

[R1]A frase foi modificada para ficar de acordo com RN54