Os estudos de degradação forçada contemplam um conjunto de ensaios realizados para assegurar que o método analítico utilizado em estudos de estabilidade de medicamentos é indicativo de estabilidade. Dessa forma, garante-se que o método analítico é específico e seletivo, sendo capaz de identificar e quantificar o ativo inequivocamente e analisar as suas impurezas e produtos de degradação. Além disso, durante a condução dos estudos de degradação forçada, pode ser notada a necessidade de identificação ou qualificação de impurezas específicas. O estudo de degradação forçada é essencial na indústria farmacêutica para garantir a segurança da população que faz uso de medicamentos.
Com a recente participação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano (ICH), há uma grande demanda na harmonização entre critérios e procedimentos. Dessa forma, é esperada a revisão de diversas Resoluções de Diretoria Colegiada (RDCs) da ANVISA. Por consequência, as diretrizes do estudo de degradação forçada também devem se adequar aos parâmetros internacionais.
Além da indispensabilidade constante de redefinir critérios técnicos com base no conhecimento científico atual, a necessidade de revisão dos procedimentos estabelecidos para esse tipo de estudo surge, principalmente, pela ausência de guias do ICH específicos sobre a condução de estudo de degradação forçada. O Conselho aborda a avaliação e controle de impurezas mutagênicas em produtos farmacêuticos no guia M7(R2), impurezas em novos insumos farmacêuticos ativos no guia Q3A(R2) e impurezas em novos produtos farmacêuticos (Q3B(R2)) mas, não dispõe de orientações exclusivas para a condução de estudos de degradação forçada.
Outros fatores que provocam a necessidade de revisão das normas para estudos de degradação forçada no Brasil são as lacunas do sistema regulatório em descrever quais estudos são de real importância e obrigatoriedade para o controle de impurezas e a avaliação da segurança dos medicamentos. A alta quantidade de exigências tem gerado grandes dificuldades tanto para indústrias e laboratórios farmacêuticos quanto para a ANVISA no quesito do número de solicitações de relevância apenas burocrática a serem atendidas, como descrito de maneira esclarecida e detalhada no "Relatório de Análise de Impacto Regulatório sobre Controle de Produtos de Degradação em Medicamentos", divulgado em 2022.
Figura 1. Árvore do problema regulatório com suas causas e consequências
Fonte: adaptado de Relatório de Análise de Impacto Regulatório sobre Controle de Produtos de Degradação em Medicamentos – ANVISA (2022).
Os documentos que determinam as diretrizes para a condução de estudos de degradação forçada, RDC n° 53/2015 e guia n° 04/2015, serão revisadas e, em 17 de outubro de 2023, a ANVISA encerrou a Consulta Pública n° 1.187/2023. O foco da revisão é atualizar o conjunto de critérios para avaliação de produtos de degradação, com o intuito de harmonizar esses critérios com os descritos em guias internacionais. Além disso, busca-se redefinir os critérios técnicos com base no conhecimento científico atual e oferecer ao setor regulado orientações claras, que minimizem suas dúvidas.
Os principais destaques da CP 1.187/2023 e que foram abordados durante a Reunião Pública foram:
1. Oficializar a obrigatoriedade da avaliação teórica prévia, realizando uma pesquisa sobre o(s) ativo(s) e excipientes utilizados na formulação
É nítida a disposição dos órgãos regulatórios para com justificativas técnicas adequadas e estruturadas cientificamente. Dessa forma, o relatório ou levantamento de predição teórica (referente às rotas sintéticas do ativo isolado e no produto acabado e as suas possíveis e principais rotas de degradação nas condições de estresse avaliadas) se tornaram ainda mais essenciais para a condução do estudo de degradação forçada. Com um bom levantamento teórico e um time técnico com conhecimento sobre as possíveis rotas de degradação do ativo no início da condução do estudo, a carga de trabalho experimental pode ser minimizada e, simultaneamente, resultados mais assertivos. Dessa forma, descarta-se a realização de ensaios não necessários e busca-se observar minuciosamente os pontos críticos da condução do estudo. Consequentemente, objetiva-se justificativas técnicas robustas e apresentação de dados que corroborem para uma análise real e cuidadosa quanto a capacidade dos métodos analíticos utilizados serem indicativos de estabilidade e quanto a segurança do ativo avaliado; e não uma disposição de dados definida apenas por critérios de aceitabilidade.
2. Necessidade de justificativa para os endpoints propostos
O período máximo de exposição do ativo isolado e do produto acabado em uma determinada condição de estresse, também conhecido como endpoint, passa a ser um parâmetro que deve ter justificativa técnica esclarecida. Para isso, o relatório ou levantamento de predição teórica de um IFA e até mesmo ensaios preliminares são de extrema importância para a definição de endpoints que façam sentido com o quão lábil ou inerte aquele ativo é frente a determinada condição de estresse. Dessa forma, simultaneamente aos ensaios assertivos e resultados com embasamento técnico, há a otimização de quantidade e tempo de análises e, consequentemente, impactando de maneira positiva nos custos dos estudos para a indústria e laboratórios farmacêuticos.
3. Retirada da necessidade de degradação mínima de 10%
A diretriz que implicava um mínimo de 10% na queda de teor do ativo para amostras que passaram por condições de estresse durante o estudo de degradação forçada passa a ser obsoleta. Essa alteração corrobora para a abordagem de real importância para os estudos de degradação forçada: determinar se o método utilizado realmente apresenta capacidade de indicar estabilidade ativo e identificar impurezas e produtos de degradação com especificidade e seletividade. Assim, os estudos devem promover degradação em extensão suficiente para permitir a avaliação da formação de produtos de degradação, ou seja, em extensão superior às variações intrínsecas do método utilizado e idealmente inferiores a faixas de degradação onde possa ocorrer degradação secundária do ativo. Desde que o perfil de impurezas seja determinado de maneira adequada, possíveis valores de balanço de massas que disponham de um desvio do cenário ideal podem ser estudados e elucidados através de avaliação técnica do perfil de impurezas.
4. A condução do estudo de degradação forçada em fase líquida para o produto acabado poderá ser dispensada para medicamentos em forma farmacêutica sólida mediante à justificativa técnica
A análise do perfil de impurezas para produto acabado em forma farmacêutica sólida em condições de estresse de fase líquida (ácido, base, oxidante (auto-oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição) poderá ser dispensada. Isso acontecerá à medida que os estudos conduzidos com ativo em ambas as fases, somados aos estudos conduzidos com o produto acabado em fase original, sejam suficientes para a constatação do poder indicativo de estabilidade do método analítico. De maneira geral, em ensaios com produto acabado de forma farmacêutica sólida em fase líquida há pouca ou nenhuma interação entre ativo e excipientes. Dessa forma, os resultados deste ensaio podem não estar distantes dos ensaios com ativos em fase líquida, tendo como possível única diferença a presença de artefatos providos pela presença dos excipientes. A abertura para descartar ensaios com produto acabado em fase líquida mediante a apresentação de dados que comprovem o poder indicativo do método analítico também corrobora para a visão técnica otimizada citada nos tópicos anteriores: avaliações assertivas e críticas, atenção às exigências de alta relevância e consequente otimização de tempo experimental e de tratamento de dados.
5. Retirada da obrigatoriedade de estudo de degradação forçada com placebo
Muito semelhante a possibilidade de dispensa da condução de estudo de degradação forçada para produto acabado de forma farmacêutica sólida em fase líquida, a retirada da obrigatoriedade da condução do estudo em amostras de placebo busca otimizar o tempo das análises que não impactam significativamente no principal objetivo do estudo de degradação forçada. Uma vez que se nota ausência de interações entre ativos-excipientes e a não influência nas análises por possíveis picos cromatográficos providos pelo excipiente, seja por relatórios e levantamentos de predição teórica ou justificativas técnicas embasadas em dados experimentais. Dessa forma, a condução dos estudos de degradação forçada com amostras de placebo poderá ser justificada e dispensada.
6. Inclusão da condição de auto-oxidação
A degradação oxidativa é uma via extremamente comum e de alta complexidade para degradação de fármacos. Majoritariamente, a fonte de agente oxidante é o oxigênio molecular e a oxidação de muitos compostos orgânicos acaba sendo espontânea e não catalisada. Dessa forma, condições de oxidação por peroxidação ou catalisadas por metais de transição acabam sendo extremamente agressivas para alguns ativos em particular, dificultando a determinação de um perfil de degradação sem degradação secundária. A inserção da condição de auto-oxidação se dá como uma forma de complementar de explorar a via de degradação por oxidação de maneira mais branda, o que é de extrema importância para fármacos que são extremamente suscetíveis a tal via de degradação. Além disso, tratando-se das três condições para análise da via oxidativa, sendo elas: auto-oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição, a CP n° 1.187/2023 deixa claro de que, mediante à justificativa técnica, determinadas condições de oxidação podem ser selecionadas e outras, dispensadas, visando o foco do estudo de degradação forçada: comprovar o poder indicativo do método proposto, detectando e quantificando adequadamente todas as impurezas e produtos de degradação relevantes.
Para realização dos estudos de degradação forçada, existem guias que auxiliam na execução do teste, um deles é o do Food and Drug Administration (FDA), que recomenda que o estudo seja feito durante a fase III do processo de submissão regulatória. Entretanto, a ANVISA não orienta sobre a fase ideal de desenvolvimento para a realização do estudo. A realização de estudo de degradação forçada realizada em uma fase inicial, pode ser um item útil para auxiliar na diminuição do tempo gasto para a identificação dos produtos de degradação e elucidação da estrutura, assim como para a otimização das condições de estresse envolvidas. A condução de estudos preliminares de degradação forçada pode ser útil para realizar melhorias no processo produtivo e pode ser primordial para a seleção apropriada de um método indicativo de estabilidade.
Existem diferenças em relação aos limites de notificação, identificação e qualificação dos produtos de degradação, são eles: avaliação dos produtos de degradação para todos os lotes em estabilidade; avaliação crítica dos resultados dos ensaios de quantificação dos produtos de degradação frente à redução do teor do ativo realizado durante o estudo de estabilidade; e diretrizes para estabelecimentos das especificações dos limites de aceitação dos produtos de degradação existentes para o produto acabado ou ativo e para os resultados do estudo de estabilidade. Recentemente foi publicada a Instrução Normativa n° 258, com a primeira lista de impurezas qualificadas e seus respectivos limites; e a RDC n° 821, que altera a RDC 53 no que tange os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação, indicando que um produto de degradação também será considerado qualificado se a exposição a ele for igual ou inferior ao expresso na lista da IN n° 258 e suas atualizações. A RDC n° 821 entrou em vigor a partir de 01 de novembro de 2023.
A Eleve Science já tem em seu escopo de serviços a realização de estudos de degradação forçada e desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade. Contamos com uma equipe tecnicamente especializada que se aprimora constantemente e acompanha todas as normativas e atualizações da ciência regulatória para garantir soluções científicas de qualidade para nossos parceiros.