Pesquisas com grandes empresas farmacêuticas demonstram que mais de 45% das falhas para a produção de novos medicamentos ocorrem nas três fases clínicas do seu desenvolvimento.
Neste contexto, plataformas de microssistemas celulares, que replicam a fisiologia humana, têm o potencial para avançar o desenvolvimento e avaliações de novos medicamentos antes do início das fases clínicas.
A criação destas plataformas está intimamente associada ao fato de que nem os estudos em animais, nem monoculturas em monocamada de linhagens celulares humanas imortais ou primárias, podem recapitular adequadamente a dinâmica das interações fármaco-órgão em humanos.
Os sistemas microfisiológicos oferecem uma oportunidade de redução no uso de modelos animais e no tamanho dos modelos experimentais
Os estudos de respostas a drogas em animais muitas vezes não são preditivos das respostas humanas, visto que existem diferenças significativas nos diversos mecanismos fisiológicos entre humanos e animais inferiores.
Também existem preocupações éticas em relação a experimentos feitos em animais e pessoas e, para doenças raras, pode não haver um modelo animal adequado nem um número suficiente de humanos afetados para estudos clínicos.
Neste sentido, o desenvolvimento dos sistemas microfisiológicos pode fornecer alternativas fisiologicamente realistas, além de oferecer uma oportunidade para redução no tamanho dos modelos experimentais.
A relevância dos sistemas microfisiológicos na medicina
O desafio fundamental para qualquer tentativa de modelar um sistema biológico in vitro é a complexidade da biologia, melhor exemplificada pelas centenas de milhares de diferentes substâncias químicas ativas em qualquer grande organismo biológico.
Os recentes avanços na microfabricação, ou seja, o processo de fabricação de estruturas em miniatura em escalas micrométricas ou menores, permitiram o desenvolvimento através da microengenharia de diferentes classes de sistemas microfisiológicos, conhecidos como órgãos em chip, organoides e microssistemas celulares fisiológicos. Tais sistemas apresentam-se como novas ferramentas para biologia, farmacologia, fisiologia, toxicologia e medicina.
Essas ferramentas têm o potencial de substituir ou complementar os dados dos ensaios clínicos quando ensaios mais extensos são impraticáveis, como, por exemplo, na avaliação de medicamentos para tratar doenças raras ou no desenvolvimento de medidas médicas para ameaças de doenças emergentes.
O que são sistemas microfisiológicos?
Um sistema microfisiológico (MPS) é um conjunto interconectado de estruturas tridimensionais constituídas por diferentes tipos celulares, e que são frequentemente chamadas de órgãos em chips ou construções de órgãos in vitro.
As estruturas são feitas com linhagens celulares imortalizadas, células primárias humanas, ou, mais recentemente, células específicas de órgãos derivadas de células-tronco embrionárias humanas e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs).
Individualmente, cada estrutura tridimensional é projetada para recapitular a estrutura e função de um órgão ou região de órgão humano, prestando atenção especial ao microambiente celular e à heterogeneidade celular.
Quando acoplados para criar um MPS, essas estruturas oferecem a possibilidade de mimetizar in vitro a funcionalidade de órgãos humanos in vivo, com uma precisão fisiológica sem precedentes para o estudo das interações célula-célula, droga-célula e órgão-fármaco.
Por que os sistemas microfisiológicos são de interesse na pesquisa farmacológica?
O estudo de monoculturas em monocamada de células cultivadas em plástico e/ou proteínas de matriz forneceu insights notáveis sobre processos biológicos operando em escalas intracelulares, mas esse tipo de experimento não consegue recriar o contexto adequado para recapitular interações célula-matriz, célula-célula, célula-tecido e célula-organismo.
Em nenhum lugar, isso é mais óbvio do que na pesquisa farmacológica para descobrir e desenvolver novos medicamentos e avaliar sua segurança e toxicologia.
A extrapolação dos efeitos de medicamentos em culturas de monocamadas de células humanas falha, em parte, devido às escalas espaço-temporais que precisam ser abarcadas nesse processo, e também porque existem grandes diferenças entre a cultura de células estáticas unidimensionais e células heterogêneas crescendo em matrizes extracelulares 3D com perfusão contínua e regulação hormonal cíclica.
Isso sugere a necessidade de células heterogêneas crescendo em matrizes extracelulares 3D com perfusão como tecido, rigidez e pistas mecânicas, químicas e elétricas dinâmicas adequadas – exatamente o que é oferecido por órgãos em chips e construções de tecidos 3D.
Os modelos MPS e medicina de precisão
Os sistemas microfisiológicos podem levar a melhorias no desenvolvimento de novos medicamentos e otimização e reaproveitamento dos existentes e, no processo, minimizar o risco de interações medicamentosas adversas e até fatais.
Além disso, a possibilidade de monitoramento contínuo in situ de respostas biológicas induzidas ppelos fármacos durante um longo intervalo de tempo é crucial para adequada investigação dos parâmetros farmacológicos e, por consequência, para o aumento do poder preditivo dos MPS.
Como exemplos têm-se, no campo da medicina personalizada, os organoides tumorais que estão sendo considerados para triagem de medicamentos para a terapia do câncer. Ao propiciar condições mais aproximadas aquelas encontradas no organismo humano, os organoides podem induzir nas células tumorais um padrão de comportamento mais próximo das condições in vivo.
Por meio da tecnologia iPSC é possível a criação de um MPS derivado de culturas celulares “paciente-específica”, e desta maneira, tal MPS pode fornecer, por exemplo, informações sobre quais fármacos anticancerígenos podem ter a maior eficácia com o menor número de efeitos colaterais adversos.
Uso de sistemas celulares cardíacos como ferramentas pré-clínicas
Outro exemplo de como os sistemas celulares humanos de microengenharia podem ser usados na medicina, é o uso de um MPS para prever os efeitos de drogas no coração.
A microengenharia desses sistemas envolve o uso de pistas microambientais específicas para induzir o alinhamento celular observado no tecido cardíaco maduro, ajustar a rigidez do tecido e desenvolver a arquitetura tridimensional do tecido muscular cardíaco.
Tais pistas são combinadas com outras abordagens, como co-cultura de diferentes tipos de células encontradas no coração, estimulação elétrica das células e edição genética, que visam garantir que as células expressem proteínas-chave.
Em resumo, nossa capacidade de detectar a toxicidade de novos medicamentos antes da sua avaliação nas fases clínicas é limitada pelas diferenças fisiológicas entre modelos animais usados nos testes pré-clínicos e sujeitos humanos nos ensaios clínicos, bem como as diferenças entre os efeitos do medicamento observados nos ensaios laboratoriais, e aqueles em pacientes.
O desenvolvimento de sistemas microfisiológicos podem contornar tais desafios, enquanto permitem a replicação da fisiologia humana e uma melhor previsão dos efeitos dos medicamentos antes do início dos ensaios clínicos.
Esses sistemas têm o potencial de reduzir as falhas dos ensaios clínicos resultantes de toxicidades, assim como reduzir o tamanho e uso dos experimentos envolvendo animais e pessoas.
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Referências:
[2] Wikswo JP. The relevance and potential roles of microphysiological systems in biology and medicine. Exp Biol Med (Maywood). 2014 Sep;239(9):1061-72. doi: 10.1177/1535370214542068. PMID: 25187571; PMCID: PMC4330974.